电压门控钠离子通道蛋白在产生和传导动作电位中发挥重要作用。。。在哺乳动物中，，，，基于组织特异性，
，，，至少有9种电压门控钠离子通道异构体，，
，，其中命名为“Nav1.3”的电压门控钠离子通道蛋白在中枢神经系统中表达量高。。。有证据表明Nav1.3蛋白的突变与局灶性癫痫和多微脑回畸形疾病有关，，，因此Nav1.3蛋白可以作为治疗癫痫药物的靶点。。

3月11日，
，，中国科学院物理研究所团队在《nature communications》杂志上发表了题为“Structural basis for modulation of human Nav1.3 by clinical drug and selective antagonist”的文章，，解析了Nav1.3/β1/β2分别与小分子药物乌头碱A和选择性拮抗剂ICA121431结合的冷冻电镜三维结构，，，揭示了乌头碱A和ICA121431调节Nav1.3的不同机制。。

研究表明，，
，Nav1.3蛋白的整体结构与已报道的其他哺乳动物Nav蛋白结构高度相似。
。调控Nav1.3蛋白功能的β1亚基通过其N端结构域和Nav1.3蛋白相互作用，，，同时其C端跨模域的螺旋稳定在Nav1.3蛋白第三个结构域上。
。调控Nav1.3蛋白功能的β2亚基柔性大，，
，，整体分辨率较低，，，但仍能看到其第55位的半胱氨酸与Nav1.3蛋白第911位的半胱氨酸形成了二硫键。
。。。小分子药物乌头碱A结合位点位于Nav1.3蛋白第一个结构域与第二个结构域之间，，部分阻挡了离子通道。。选择性拮抗剂ICA121431结合位点位于Nav1.3蛋白第四个结构域，，，
，增强了“异亮氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸”模体与该模体的受体的结合，，
，，将离子通道稳定在失活状态。。
。。

该研究解析了不同小分子调节剂与Nav1.3蛋白结合位点的结构
，，，，阐明了这些小分子在Nav1.3蛋白上的作用机制
，
，，，为后续基于结构开发特异性更高的药物提供支撑。
。

论文链接
：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28808-5

注：此研究成果摘自《nature communications》杂志，
，，文章内容不代表本网站观点和立场，，，，仅供参考
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